Le groupe de travail suisse sur les malignités péritonéales, Swiss Peritoneal Cancer Group (SPCG), a publié en 2022 des algorithmes de traitement complets incluant des indications pour la chirurgie de cytoréduction (CRS) et la chimiothérapie intrapéritonéale hyperthermique (HIPEC) pour les carcinomes gastro-intestinaux. Le Peritoneal Surface Oncology Group International (PSOGI) a maintenant élaboré, à l'aide d'un processus Delphi, des recommandations consensuelles sur les régimes HIPEC préférés pour diverses néoplasies péritonéales.
Nous avons résumé les recommandations disponibles du PSOGI pour le carcinome colorectal métastasé au péritoine, le mésothéliome péritonéal malin diffus et le carcinome ovarien épithélial, en les comparant aux lignes directrices existantes de la SPCG, de la European Society for Medical Oncology (ESMO) et du National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Un autre article est prévu après la publication des recommandations consensuelles pour le carcinome gastrique métastasé au péritoine et le pseudomyxome péritonéal.
Contexte
Les cancers péritonéaux constituent un groupe hétérogène de maladies malignes, présentant des différences marquées en termes d'incidence, de sensibilité aux thérapies systémiques et de pronostic. Elles ont en commun une tendance à la dissémination péritonéale. Les cancers péritonéaux peuvent être des tumeurs primaires du péritoine (comme le mésothéliome péritonéal) ou secondaires sous forme de métastases péritonéales, notamment de tumeurs à origine intrapéritonéale. Jusqu'à il y a quelques années, ces tumeurs étaient considérées comme des maladies rares avec des options thérapeutiques limitées et un mauvais pronostic.1
Les principales raisons du mauvais taux survie de ces patients résident principalement dans le diagnostic tardif et dans l'efficacité limitée des traitements standards, comme la chimiothérapie systémique, sur la plupart de ces maladies.2 Parmi les innovations les plus importantes des dernières décennies figurent l'introduction et le développement de la technique de péritonectomie ainsi que de la résection multiviscérale pour atteindre une cytoréduction complète, définie comme l'absence de maladie macroscopique.3 En outre, le principe de la chimiothérapie intrapéritonéale pour le traitement des maladies résiduelles microscopiques a été développé. 4,5
Dans le cadre de ces développements, la survie des patients atteints de métastases péritonéales traités avec une combinaison de thérapie locorégionale et systémique s'est considérablement améliorée par rapport à la thérapie palliative historique.6,7 Les principales raisons de cette tendance incluent l'augmentation du nombre de patients subissant une CRS combinée à une HIPEC.8 La chirurgie de cytoréduction est sans aucun doute le composant le plus important du traitement curatif des cancers péritonéaux et vise à réséquer tous les implants tumoraux visibles. Elle commence par une exploration approfondie de la cavité péritonéale pour évaluer l'étendue de la maladie à l'aide de l'indice de carcinose péritonéale (PCI).9
Selon le type de la maladie, les recommandations varient concernant le PCI maximal au-delà duquel une thérapie de cytoréduction n'est plus jugée pertinente. À la fin de l'opération, l'exhaustivité de la cytoréduction doit être déterminée selon le score CC (CC-0, pas de résidu tumoral ; CC-1, <2,5 mm ; CC-2, <25 mm ; et CC-3, >25 mm). Lorsqu'une résection complète a été réalisée, la HIPEC peut être appliquée immédiatement à la fin de la chirurgie de cytoréduction chez certains patients sélectionnés pour traiter la maladie résiduelle microscopique (Image 1). Le médicament de chimiothérapie diffuse alors dans les foyers microscopiques de carcinome péritonéal et pénètre très peu dans la circulation sanguine systémique, permettant des doses plus élevées des agents chimiothérapeutiques tout en maintenant un taux faible d'effets secondaires systémiques.10-12
Image 1: HIPEC-Setup; A, ce qu'on appelle le colisée de la HIPEC ouverte avec des drainages entrants et sortants; B, configuration de l'opération avec la machine HIPEC pendant l'administration de la chimiothérapie.
Le groupe de travail suisse sur les malignités péritonéales, SPCG, a publié en 2022 des algorithmes de traitement complets incluant des indications pour la CRS et la HIPEC, qui correspondent essentiellement aux directives d'autres sociétés internationales spécialisées.13 Toutefois, sur le plan international, il y a une importante diversité concernant les protocoles de HIPEC pour chaque type de cancer, et les preuves de leur efficacité restent limitées..14,15 À l'aide d'un processus Delphi, où des experts internationaux ont été interrogés sur les preuves disponibles, les opinions d'experts et les priorités de recherche, le PSOGI a formulé un consensus international visant à standardiser les régimes de HIPEC pour chaque malignité.16 Voici un résumé des recommandations pour trois types de maladie :
1. Cancer colorectal métastasé au péritoine
Les carcinomes colorectaux nouvellement diagnostiqués présentent des métastases péritonéales synchrones dans 4 à 15 % des cas, et environ 25 % développent des métastases péritonéales en cas de récidive.17 L'espérance de vie moyenne après un traitement multimodal, incluant la CRS avec ou sans HIPEC, est actuellement de 41,7 mois, contre 16,3 mois pour une chimiothérapie palliative seule ((niveau de preuve (LoE) 1b) (Image 2)).18,19 Dans l'étude PRODIGE-7, la HIPEC à haute dose et de courte durée à base d'oxaliplatine n'a pas montré d'avantage en termes de survie par rapport à la CRS seule (survie globale de 41,7 mois après CRS + HIPEC vs. 41,2 mois après CRS seule), raison pour laquelle ce régime n'est plus recommandé.18 Le panel d'experts est unanimement parvenu à la conclusion que la HIPEC avec d'autres schémas que celui à base d'oxaliplatine de PRODIGE-7 peut encore être une stratégie de traitement viable pour les patients avec des métastases péritonéales isolées complètement résécables. En raison d'un profil de tolérance favorable, le régime HIPEC hollandais à haute dose de Mitomycine C (MMC) de 35mg/m2 MMC en trois fractions (1/2 dose au début, 1/4 de la dose totale après 30 et 60 minutes) pendant 90 minutes à 41–43°C est actuellement le régime privilégié par le PSOGI, à la fois en première intention et en cas de récidive.5,19
La biologie tumorale et la possibilité d'une cytoréduction complète doivent impérativement être prises en compte lors de pose de l'indication.20 D'autres essais randomisées contrôlées (RCT) sont nécessaires pour comparer la CRS avec HIPEC basée sur la MMC à la seule CRS. Actuellement, une étude randomisée est en cours aux Pays-Bas, comparant l'effet d'une chimiothérapie périopératoire lors de CRS + HIPEC avec une CRS + HIPEC "upfront" sur la survie globale (essai CAIRO-6).21 L'importance de la HIPEC prophylactique a été réévaluée dans une récente étude randomisée espagnole. Cette étude a montré qu'en cas de carcinome colique localement avancé (stade T4), l'apparition d'une récidive locale ou de métastases péritonéales après trois ans peut être réduite par une HIPEC prophylactique après une résection R0, comparativement à la résection seule (survie sans récidive péritonéale à trois ans de 98,3 % après CRS + HIPEC vs. 82,1 % après CRS seule).22 Toutefois, la HIPEC prophylactique reste controversée et devrait être l'objet d'études futures.19
Image 2: Oxford Level of Evidence Pyramide
Abréviations : SR, Revue systématique ; RCT, Essai Contrôlé Randomisé
La recommandation pour la CRS chez les patients atteints de carcinome colorectal et de métastases péritonéales limitées et isolées chez les patients appropriés est indiscutable (LoE 1b). Le PCI maximal jusqu'auquel une CRS semble judicieuse pour le carcinome colorectal métastasé n'est pas clairement défini. Un panel international d'experts, avec la participation suisse, a suggéré un PCI maximal de 15–20 (LoE 5).23 Chez des patients sélectionnés, une HIPEC peut être envisagée après une cytoréduction complète (91% de recommandation fortement positive, LoE 4) ; le régime hollandais à haute dose de MMC est ici le régime privilégié (64% de recommandation fortement positive). De nouvelles études randomisées contrôlées sont urgentes pour comparer la CRS + HIPEC avec le régime basé sur MMC à la seule CRS.
2. Mésothéliome péritonéal malin diffus
Le mésothéliome péritonéal malin diffus est une maladie maligne rare.11,24 En raison de sa restriction principale à la cavité péritonéale et de sa résistance aux traitements systémiques, le mésothéliome péritonéal malin primaire est traité depuis des décennies par une thérapie locorégionale.25 Actuellement, la CRS + HIPEC est considérée comme le traitement standard, car elle offre un avantage significatif en termes de survie de trois à cinq ans par rapport à seulement un an avec un traitement systémique seul, et peut même conduire à des résultats curatifs chez certains patients sélectionnés (LoE 2a).26-28
Selon une étude multicentrique rétrospective, le taux de survie médian après une cytoréduction incomplète est réduit par rapport à une cytoréduction complète (survie médiane de 12 à 40 mois pour CC-2/3 comparée à 67 à 94 mois pour CC-0/1).29 Dans le cadre d'une étude multicentrique du groupe français RENAPE, la HIPEC en tant que thérapie combinée a montré un avantage en termes de survie par rapport à la monothérapie (HR 0.53, IC à 95% 0.28–1.00; p = 0.05), les régimes à base de platine ayant le meilleur résultat.30
En conclusion du consensus international après un examen approfondi et détaillé de la littérature, la HIPEC est recommandée pour le mésothéliome péritonéal malin diffus après une cytoréduction complète (CC-0/1) et pour une CRS + HIPEC répétée (88% de recommandation fortement positive, LoE 2a). Les régimes de HIPEC contenant du cisplatine, en particulier la combinaison de cisplatine 50mg/m2 et de doxorubicine 15mg/m2, sont à privilégier (LoE 2a).11,31 La question de la HIPEC en cas de cytoréduction incomplète (CC-2/3) reste controversée, et en raison de la littérature limitée susmentionnée avec une survie de 12 à 40 mois pour CC-2/3 après CRS + HIPEC, aucune recommandation claire ne peut actuellement être faite (LoE 4).11,29
3. Carcinome ovarien épithélial
Chez les patientes atteintes de carcinomes ovariens épithéliaux, jusqu'à 75% présentent des métastases péritonéales au moment du diagnostic, et le taux de récidives péritonéales est similairement élevé.32 La maladie reste confinée à la cavité péritonéale sur de longues périodes, ce qui a établi la HIPEC comme une stratégie thérapeutique prometteuse en complément de la CRS. Après les résultats positifs de deux études randomisées contrôlées, l'étude OVHIPEC-1 et l'étude coréenne HIPEC de Lim et al., la HIPEC est recommandée après une chimiothérapie néoadjuvante, mais pas en cas de CRS primaire ou de récidive (LoE 1b).32-35 Dans l'étude OVHIPEC-1, une amélioration de la survie médiane globale après CRS + HIPEC a été observée chez les patientes traitées de manière néoadjuvante pour un carcinome ovarien de stade III, avec 44,9 mois par rapport à 33,3 mois après CRS seule.35
En conséquence, le résultat du vote d'experts (93% de recommandation fortement positive) montre un fort consensus pour combiner la HIPEC avec la CRS d'intervalle dans le traitement des carcinomes ovariens avancés, et cela pourrait être considéré comme un traitement de routine. Le régime de choix est le cisplatine selon le protocole OVHIPEC-1, avec 100 mg/m2 de cisplatine en trois fractions (1/2 dose au début, puis 1/4 de la dose totale après 30 et 60 minutes) pendant 90 minutes à une température de 41–43°C, avec du thiosulfate de sodium pour la néphroprotection.32 D'autres études cliniques sont nécessaires pour évaluer l'utilisation de la HIPEC lors de la CRS primaire et en cas de récidive.32
Discussion
Les recommandations du présent consensus ainsi que les lignes directrices et algorithmes de traitement de la SPCG, de l'ESMO et du NCCN sont présentés côte à côte dans les tableaux 1 à 3. La principale limitation des recommandations de consensus actuelles est la preuve limitée en raison de l'absence d'études randomisées contrôlées. En particulier pour le carcinome colorectal, des RCT sont nécessaires pour comparer la CRS + HIPEC basée sur MMC à la seule CRS. En raison de cette preuve limitée, un consensus d'experts est nécessaire pour fournir une orientation pour la pratique quotidienne chez les patients atteints de malignités péritonéales. Les panels d'experts étaient principalement composés de spécialistes des néoplasies péritonéales qui appliquent régulièrement la HIPEC. Cela explique pourquoi la recommandation pour la HIPEC, en particulier pour le carcinome colorectal métastasé au péritoine, était plus forte que dans les directives actuelles de, par exemple, le NCCN ou l'ESMO.36,37 Il a parfois été impossible de discerner si l'effet observé dans une étude était dû à la CRS ou à la HIPEC.11,19,32 Malgré ces limitations, les recommandations de consensus mentionnées ci-dessus contribuent considérablement à la standardisation des différents régimes de HIPEC et représentent les recommandations les plus fondées actuellement disponibles pour la CRS + HIPEC. Les recommandations de consensus résumées ici peuvent servir de guide complémentaire aux algorithmes de traitement publiés par la SPCG, en particulier lorsqu'il s'agit de choisir les schémas de HIPEC préférés.
Tableaux 1-3: Comparaison des différentes directives concernant la CRS + HIPEC
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