Die schweizerische Arbeitsgruppe für Peritoneale Malignome, Swiss Peritoneal Cancer Group (SPCG), veröffentlichte 2022 umfangreiche Behandlungsalgorithmen inklusive Indikationen zur zytoreduktiven Chirurgie (CRS) und hyperthermen intraperitonealen Chemotherapie (HIPEC) bei gastrointestinalen Karzinomen. Die Peritoneal Surface Oncology Group International (PSOGI) hat nun mithilfe eines Delphi-Prozesses Konsensus-Empfehlungen zu den bevorzugten HIPEC-Regimen verschiedener peritonealer Neoplasien erarbeitet.
Wir haben die verfügbaren Empfehlungen der PSOGI zu peritoneal metastasiertem kolorektalem Karzinom, diffus malignem peritonealem Mesotheliom und epithelialem Ovarialkarzinom im Vergleich zu existierenden Leitlinien von SPCG, European Society for Medical Oncology (ESMO) und National Comprehensive Cancer Network (NCCN) zusammengefasst. Ein weiterer Artikel ist nach Veröffentlichung der Konsensus-Empfehlungen für peritoneal metastasiertes Magenkarzinom und Pseudomyxoma peritonei geplant.
Hintergrund
Malignome des Peritoneums bilden eine heterogene Gruppe von malignen Erkrankungen, die sich in Bezug auf Inzidenz, Empfindlichkeit gegenüber systemischen Therapien und Prognose stark voneinander unterscheiden. Ihnen gemeinsam ist die Neigung zur peritonealen Dissemination. Peritoneale Malignome können primäre Tumoren des Peritoneums sein (z.B. peritoneales Mesotheliom) oder sekundär als peritoneale Metastasen insbesondere von Tumoren mit intraperitonealem Ursprung. Bis vor einigen Jahren zählten diese Tumore zu den seltenen Erkrankungen mit begrenzten therapeutischen Möglichkeiten und einer schlechten Prognose.1
Die Hauptgründe für die reduzierten Überlebensraten dieser Patienten sind die Diagnose in einem fortgeschrittenen Stadium und das begrenzte klinische Ansprechen der meisten Entitäten auf konventionelle Therapieoptionen wie systemische Chemotherapie.2 Zu den wichtigsten Neuerungen der letzten Jahrzehnte gehören die Einführung und Weiterentwicklung der Technik der Peritonektomie sowie multiviszerale Resektion zur Erzielung einer vollständigen Zytoreduktion, definiert als Fehlen einer makroskopischen Erkrankung.3 Zudem wurde das Prinzip der intraperitonealen Chemotherapie zur Behandlung mikroskopischer Resterkrankungen entwickelt. 4,5
Im Zuge dieser Entwicklungen hat sich das Überleben von Patienten mit peritonealen Metastasen, die mit einer Kombination aus lokoregionaler und systemischer Therapie behandelt wurden, im Vergleich zur historischen palliativen Therapie deutlich verbessert.6,7 Zu den Hauptgründen für diesen Trend zählt die steigende Zahl an Patienten, die sich einer CRS verbunden mit einer HIPEC unterziehen.8 Die zytoreduktive Chirurgie ist zweifelsfrei die wichtigste Komponente der kurativen Behandlung bei Malignomen des Peritoneums und zielt auf die Resektion aller sichtbaren Tumorimplantate ab. Es erfolgt zunächst eine ausführliche Exploration der Peritonealhöhle, um das Ausmass der Erkrankung mithilfe des Peritonealkarzinose-Index (PCI) zu beurteilen.9
Je nach Entität gibt es unterschiedliche Empfehlungen bis zu welchem maximalen PCI eine zytoreduktive Therapie sinnvoll erscheint. Am Ende der Operation muss die Vollständigkeit der Zytoreduktion gemäss dem CC-Score (CC-0, kein Restknoten; CC-1, <2,5 mm; CC-2, <25 mm; und CC-3, >25 mm) bestimmt werden. Wenn eine vollständige Resektion erreicht wurde, kann bei ausgewählten Patienten unmittelbar am Ende der zytoreduktiven Chirurgie die HIPEC eingesetzt werden zur Behandlung von mikroskopischer Resterkrankung (Abbildung 1). Das Chemotherapeutikum diffundiert dabei in mikroskopisch kleine peritoneale Karzinomherde und tritt nur zu einem sehr geringen Teil in den systemischen Blutkreislauf über, was höhere Dosen der jeweiligen Chemotherapeutika ermöglicht bei gleichzeitig geringer Rate an systemischen Nebenwirkungen im Vergleich zur systemischen Chemotherapie.10-12
Abbildung 1: HIPEC-Setup; A, sogenanntes Colloseum der offenen HIPEC mit zuführenden und abführenden Drainagen; B, OP-Setup mit HIPEC-Maschine bei laufender Chemotherapie
Die schweizerische Arbeitsgruppe für Peritoneale Malignome, SPCG, veröffentlichte 2022 umfangreiche Behandlungsalgorithmen inklusive Indikationen zur CRS und HIPEC, welche sich im Wesentlichen mit den Richtlinien weiterer internationaler Fachgesellschaften decken.13 Dennoch gibt es international vor allem bezüglich der HIPEC-Regime der einzelnen Entitäten eine grosse Heterogenität und begrenzte Evidenz bezüglich deren Wirksamkeit.14,15 Mithilfe eines Delphi-Prozesses, bei dem internationale Experten zur verfügbaren Evidenz, Expertenmeinungen sowie Forschungsschwerpunkten befragt wurden, hat die PSOGI daher einen internationalen Konsens formuliert, welcher eine Standardisierung der HIPEC-Regime der einzelnen Malignome erreichen soll.16 Im Folgenden sind die Empfehlungen zu drei Entitäten zusammengefasst:
1. Peritoneal metastasiertes Kolonkarzinom
Neu diagnostizierte kolorektale Karzinome weisen in 4–15% synchrone, peritoneale Metastasen auf, etwa 25% entwickeln im Rezidivfall peritoneale Metastasen.17 Das mittlere Gesamtüberleben nach multimodaler Therapie, inklusive CRS mit und ohne HIPEC, liegt aktuell bei 41.7 Monaten im Vergleich zu 16.3 Monaten bei alleiniger palliativer Chemotherapie ((Level of Evidence (LoE) 1b) (Abbildung 2)).18,19 Im Rahmen der PRODIGE-7-Studie konnte die hochdosierte/kurzzeitige Oxaliplatin-haltige HIPEC keinen Überlebensvorteil im Vergleich zu alleiniger CRS zeigen (Gesamtüberleben 41.7 Monate nach CRS + HIPEC vs. 41.2 Monate nach alleiniger CRS), weshalb dieses Regime nicht mehr empfohlen wird.18 Das Expertengremium kam einstimmig zu dem Schluss, dass die HIPEC mit anderen Schemata als dem Oxaliplatin-Regime aus PRODIGE 7 immer noch eine praktikable Behandlungsstrategie für Patienten mit vollständig resezierbaren isolierten peritonealen Metastasen sein kann. Aufgrund günstigem Nebenwirkungsprofil ist das holländische Hochdosis Mitomycin C (MMC)-basierte HIPEC-Regime von 35mg/m2 MMC in drei Fraktionen (1/2 Dosis bei Start, jeweils ¼ der Gesamtdosis Dosis nach 30 und 60 Minuten) über 90 Minuten bei 41–43°C aktuell das von der PSOGI bevorzugte Regime, sowohl primär als auch im Falle eines Rezidivs.5,19
Die Tumorbiologie und die Möglichkeit der kompletten Zytoreduktion sollten bei der Indikationsstellung unbedingt berücksichtigt werden.20 Es werden weitere randomisiert kontrollierte Studien (RCT) benötigt, die die CRS mit MMC-basierter HIPEC mit der alleinigen CRS vergleichen. Aktuell läuft eine randomisierte Studie in den Niederlanden, welche den Effekt einer perioperativen Chemotherapie bei CRS + HIPEC mit „upfront“ CRS + HIPEC auf das Gesamtüberleben vergleicht (CAIRO-6 Trial).21 Den Stellenwert der prophylaktischen HIPEC hat eine kürzlich veröffentlichte randomisierte Studie aus Spanien erneut untersucht. Hier zeigte sich, dass bei lokal fortgeschrittenem Kolonkarzinom (Stadium T4) das Auftreten eines Lokalrezidivs oder peritonealer Metastasen nach drei Jahren durch eine prophylaktische HIPEC nach erfolgter R0-Resektion im Vergleich zur alleinigen Resektion reduziert werden kann (3-Jahres Peritonealrezidiv-freies Überleben 98.3% nach CRS + HIPEC vs. 82.1% nach alleiniger CRS).22 Die prophylaktische HIPEC ist jedoch weiterhin umstritten und sollte Gegenstand zukünftiger Studien sein.19
Abbildung 2: Oxford Level of Evidence Pyramide
Abkürzungen: SR, Systematic review; RCT, Randomized Controlled Trial
Die Empfehlung zur CRS bei Patienten mit kolorektalem Karzinom und begrenzter, isolierter Peritonealmetastasierung bei geeigneten Patienten ist unbestritten (LoE 1b). Der maximale PCI, bis zu welchem eine CRS bei metastasiertem kolorektalem Karzinom sinnvoll erscheint, ist nicht klar definiert, ein internationales Expertengremium mit Schweizer Beteiligung hat einen max. PCI von 15–20 vorgeschlagen (LoE 5).23 Bei selektierten Patienten kann nach vollständiger Zytoreduktion eine HIPEC erwogen werden (91% strong positive recommendation, LoE 4); das niederländische Hochdosis-MMC-Schema ist hier das bevorzugte Regime (64% strong positive recommendation). Es werden dringend weitere RCTs benötigt, welche die CRS + HIPEC mit dem MMC-basierten Regime mit alleiniger CRS vergleichen.
2. Diffuses malignes peritoneales Mesotheliom
Das diffuse, maligne, peritoneale Mesotheliom zählt zu den seltenen malignen Erkrankungen.11,24 Aufgrund der grundsätzlichen Beschränkung auf die Peritonealhöhle und Resistenz auf eine systemische Behandlung wird das primär maligne peritoneale Mesotheliom seit Jahrzehnten mit lokoregionaler Therapie behandelt.25 Inzwischen gilt CRS + HIPEC als Standardbehandlung für geeignete Patienten, da nach CRS + HIPEC ein deutlicher Überlebensvorteil von drei bis fünf Jahren im Vergleich zu einem Jahr nach einer alleinigen systemischen Behandlung erreicht wird und bei ausgewählten Patienten sogar kurative Ergebnisse erzielt werden können (LoE 2a).26-28
Im Vergleich zur kompletten Zytoreduktion ist gemäss einer multizentrischen, retrospektiven Studie das mediane Überleben nach inkompletter Zytoreduktion reduziert (medianes Überleben von 12–40 Monate bei CC-2/3 im Vergleich zu 67–94 Monate bei CC-0/1).29 Im Rahmen einer multizentrischen Studie der französischen RENAPE-group zeigte die HIPEC als Kombinationstherapie im Vergleich zur Monotherapie einen Überlebensvorteil (HR 0.53, 95% CI 0.28–1.00; p = 0.05), platinbasierte Regime hatten hier das beste Outcome.30
Als Schlussfolgerung des internationalen Konsensus nach umfassender, detaillierter Überprüfung der Literatur ist die HIPEC bei diffusem malignem Mesotheliom nach kompletter Zytoreduktion (CC-0/1) und bei wiederholter CRS + HIPEC empfohlen (88% strong positive recommendation, LoE 2a). Cisplatin-haltige HIPEC-Regime, am ehesten die Kombination aus Cisplatin 50mg/m2 und Doxorubicin 15mg/m2, seien hier zu bevorzugen (LoE 2a).11,31 Die Frage nach einer HIPEC bei inkompletter Zytoreduktion (CC-2/3) bleibt kontrovers, hier könne aufgrund der oben erwähnten limitierten Literatur mit einem Überleben von 12–40 Monaten bei CC-2/3 nach CRS + HIPEC aktuell keine eindeutige Empfehlung erfolgen (LoE 4).11,29
3. Epitheliales Ovarialkarzinom
Bei Patientinnen mit epithelialen Ovarialkarzinomen bestehen bei Diagnosestellung in bis zu 75% peritoneale Metastasen, die Rate peritonealer Rezidive ist ähnlich hoch.32 Die Erkrankung bleibt über längere Zeiträume auf die Peritonealhöhle beschränkt, weshalb sich die HIPEC als vielversprechende therapeutische Strategie neben der CRS etabliert hat. Nach positiven Resultaten zweier randomisiert-kontrollierter Studien, der OVHIPEC-1 Studie und der koreanischen HIPEC-Studie von Lim et al., ist die HIPEC nach neoadjuvanter Chemotherapie, nicht aber bei primärer CRS oder Rezidiv empfohlen (LoE 1b).32-35 In der OVHIPEC-1 Studie konnte für neoadjuvant vorbehandelte Patientinnen mit Stadium III Ovarialkarzinomen eine Verbesserung des medianen Gesamtüberlebens nach CRS + HIPEC von 44.9 Monaten im Vergleich zu 33.3 Monaten nach alleiniger CRS gezeigt werden.35
Dementsprechend zeigt das Ergebnis des Expertenvotums (93% strong positve recommendation) einen starken Konsens, die HIPEC mit Intervall-CRS bei fortgeschrittenen Ovarialkarzinomen zu kombinieren und dass dies als Routinebehandlung angesehen werden könnte. Als Regime der Wahl wird Cisplatin nach dem OVHIPEC-1 Regime, 100 mg/m2 Cisplatin in drei Fraktionen (1/2 Dosis bei Start, jeweils ¼ der Gesamtdosis nach 30 und 60 Minuten) über 90 Minuten bei 41–43°C, mit Natriumthiosulfat zur Nephroprotektion favorisiert.32 Weitere klinische Studien sind notwendig, um den Einsatz der HIPEC bei primärer CRS und im Rezidivfall zu evaluieren.32
Diskussion
Die Empfehlungen des vorliegenden Konsensus sowie Leitlinien/Behandlungsalgorithmen der SPCG, ESMO und NCCN sind in Tabelle 1–3 einander gegenübergestellt. Die grösste Limitation der vorliegenden Konsensus-Empfehlungen ist die begrenzte Evidenz aufgrund fehlender randomisiert kontrollierter Studien. Vor allem beim kolorektalen Karzinom sind RCTs benötigt, welche die CRS + MMC-basierte HIPEC mit alleiniger CRS vergleichen. Aufgrund der limitierten Evidenz ist ein Expertenkonsens erforderlich, um eine Orientierungshilfe für die tägliche Praxis für Patienten mit peritonealen Malignomen zu formulieren. Die Expertengremien haben sich hauptsächlich aus Experten für peritoneale Neoplasien zusammengesetzt, die die HIPEC standardmässig anwenden. Das erklärt, warum die Empfehlung für eine HIPEC insbesondere bei peritoneal metastasiertem kolorektalen Karzinom stärker war als in aktuellen Guidelines von z.B. NCCN oder ESMO.36,37 Die Datenlage habe es teilweise unmöglich gemacht zu diskriminieren, ob der beschriebene Effekt einer Studie auf die CRS oder auf die HIPEC zurückzuführen ist.11,19,32 Trotz der besagten Limitationen tragen die oben genannten Konsensus-Empfehlungen erheblich zur Standardisierung der verschiedenen HIPEC-Regime bei und stellen die aktuell am besten fundierten Empfehlungen zur CRS + HIPEC dar. Die hier zusammengefassten Konsensempfehlungen können in Ergänzung zu den von der SPCG veröffentlichten Behandlungsalgorithmen als Orientierungshilfe für die tägliche Praxis dienen, insbesondere bei der Frage der bevorzugten HIPEC-Schemata.
Tabelle 1-3: Vergleich verschiedener Guidelines zu CRS + HIPEC
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